案例一：藥物制備

1. 甲基唑合成

甲硝唑（Metronidazole）是一種合成抗菌和抗原蟲(chóng)藥物，屬于硝基咪唑類化合物。它于1960年代被引入臨床使用，并且至今仍然是治療多種感染的重要藥物。甲硝唑的作用機(jī)制主要是通過(guò)其硝基團(tuán)在厭氧微生物（如某些細(xì)菌和原蟲(chóng)）的細(xì)胞內(nèi)被還原，產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的自由基，從而破壞DNA并抑制微生物的生長(zhǎng)和繁殖。甲硝唑?qū)π柩蹙驼婢幕钚暂^低。其臨床應(yīng)用包括：

①　治療由厭氧菌引起的感染，如腹腔內(nèi)感染、骨和關(guān)節(jié)感染、心內(nèi)膜炎、腦膜炎和敗血癥。

②　治療由原蟲(chóng)引起的感染，如yindao毛滴蟲(chóng)病（一種性傳播疾?。?、阿米巴病（包括阿米巴肝膿腫和腸道阿米巴?。┖唾Z第蟲(chóng)病。

③　作為口腔感染的治療藥物，如牙周病和口腔阿米巴病。

④　在一些國(guó)家，甲硝唑也被用于治療幽門螺桿菌感染，通常與其他藥物聯(lián)合使用。

甲硝唑臨床需求量大，傳統(tǒng)生產(chǎn)以2-甲基-5硝基咪和環(huán)氧乙烷為原料，在傳統(tǒng)反應(yīng)釜中，90-94℃下甲酸和硫酸發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)示如圖1。 用堿溶液中和后過(guò)濾，得甲硝唑粗品，反應(yīng)約6小時(shí)左右，產(chǎn)率只有40%左右。

圖1 甲硝唑合成反應(yīng)式

采用微通道反應(yīng)器生產(chǎn)甲硝唑是一種新興的工藝，它利用微通道反應(yīng)器的高效傳質(zhì)傳熱特性，以及連續(xù)流操作的優(yōu)勢(shì)，可以提高反應(yīng)的選擇性和產(chǎn)率，縮短反應(yīng)時(shí)間，同時(shí)減少副反應(yīng)和廢物產(chǎn)生：

①　硝化反應(yīng)：在微通道反應(yīng)器中，2-甲基咪唑可以與硝酸或硝酸酯在精確控制的條件下反應(yīng)，引入硝基團(tuán)。微通道反應(yīng)器可以快速混合反應(yīng)物，并且由于其高表面積與體積比，可以有效地移除反應(yīng)熱，從而避免過(guò)熱和副反應(yīng)。

②　氯化反應(yīng)：在微通道反應(yīng)器中，2-甲基-5-硝基咪唑與氯化劑（如硫酰氯）反應(yīng)，引入氯原子。微通道反應(yīng)器可以提供均勻的反應(yīng)環(huán)境，確保反應(yīng)物充分接觸，并且可以實(shí)時(shí)監(jiān)控和調(diào)整反應(yīng)條件。

③　還原反應(yīng)：在微通道反應(yīng)器中，2-氯甲基-5-硝基咪唑可以在氫氣和催化劑的存在下被還原。微通道反應(yīng)器可以精確控制還原反應(yīng)的溫度和壓力，以及氫氣的流量，從而提高反應(yīng)的選擇性和產(chǎn)率。

④　純化：微通道反應(yīng)器可以與在線分析技術(shù)結(jié)合，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程和產(chǎn)品質(zhì)量。通過(guò)微通道反應(yīng)器的連續(xù)流操作，可以實(shí)現(xiàn)快速分離和純化，減少中間步驟和廢物產(chǎn)生。

使用微通道反應(yīng)器生產(chǎn)甲硝唑的優(yōu)點(diǎn)包括：

? 提高反應(yīng)效率和選擇性

? 精確控制反應(yīng)條件，減少副反應(yīng)

? 連續(xù)流操作，提高生產(chǎn)效率

? 減少?gòu)U物產(chǎn)生，降低環(huán)境影響

? 實(shí)時(shí)監(jiān)控和調(diào)整，提高產(chǎn)品質(zhì)量

采用微通道反應(yīng)器生產(chǎn)甲硝唑的工藝仍處于研究和開(kāi)發(fā)階段，需要進(jìn)一步的優(yōu)化和放大研究，以確保工藝的可行性和經(jīng)濟(jì)性。此外，微通道反應(yīng)器的設(shè)計(jì)和操作需要考慮到安全性和可靠性，特別是在處理有害化學(xué)品時(shí)。

圖2 甲硝唑微通道反應(yīng)器生產(chǎn)示意圖

采用如圖2所示的工藝制備，于80℃下混合濃硫酸及85%甲酸（w/w：2：1），再分別通過(guò)流量計(jì)控制加入2-甲基-5-硝基咪唑及環(huán)氧乙烷（1：1.6），物料進(jìn)料速度為8ml/min, 混合液在微通道內(nèi)停留約6min，中途取樣通過(guò)紅外及液相色譜儀檢測(cè)分析。